Οι 4 σημαντικότεροι στόχοι δράσης των αντιβιοτικών έναντι των βακτηρίων είναι
1. το κυτταρικό τοίχωμα (σύνθεση και σταθεροποίηση της πεπτιδογλυκάνης)
2. η βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση
3. η λειτουργία του γενετικού υλικού (σύνθεση νουκλεοτιδίων, πολλαπλασιασμός και μεταγραφή DNA)
4. η λειτουργία της κυτταρικής μεμβράνης
ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ -ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ
ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΤΟΙΧΩΜΑΤΟΣ ΤΩΝ ΒΑΚΤΗΡΙΩΝ
Στη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των βακτηρίων δρούν
- οι β-λακτάμες (πενικιλλίνες, κεφαλοσπορίνες, καρβαπενέμες, μονομπακτάμες),
- τα γλυκοπεπτίδια (βανκομυκίνη και τεϊκοπλανίνη),
- η βακιτρακίνη
- η κυκλοσερίνη.
Πενικιλλίνες – κεφαλοσπορίνες – καρβαπενέμες – μονομπακτάμες
δρούν αναστέλλοντας τις τρανσπεπτιδάσες, τα ένζυμα που σχηματίζουν τους δεσμούς μεταξύ των πλευρικών αλυσίδων της πεπτιδογλυκάνης. Οι τρανσπεπτιδάσες ονομάζονται και πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες. Ορισμένα βακτήρια όπως ο Streptococcus pneumoniae εμφανίζουν αντοχή στις πενικιλλίνες, λόγω μεταλλαγών των γονιδίων που κωδικοποιούν τις πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεΐνες
Οι πενικιλλίνες σκοτώνουν τα βακτήρια όταν αυτά αναπτύσσονται, δηλ. όταν συνθέτουν νέα πεπτιδογλυκάνη. Συνεπώς οι πενικιλλίνες είναι δραστικότερες στη λογαριθμική φάση της βακτηριακής ανάπτυξης απ’ότι στη φάση καθυστέρησης.
Οι πενικιλλίνες και οι κεφαλοσπορίνες είναι β-λακταμικά αντιβιοτικά, δηλαδή για τη δράση τους είναι απαραίτητο να υπάρχει ανέπαφος β-λακταμικός δακτύλιος στο μόριό τους. Οι β-λακταμάσες (πενικιλλινάσες και κεφαλοσπορινάσες) είναι ένζυμα που διασπούν το β-λακταμικό δακτύλιο και αδρανοποιούν το φάρμακο.
Η τροποποίηση των πλευρικών αλυσίδων στο μόριο των β-λακταμών προσδίδει σε αυτά τα φάρμακα νέες ιδιότητες όπως π.χ. αυξημένη δραστικότητα έναντι των gram – αρνητικών βακτηριδίων, την ικανότητα να ληφθούν από του στόματος, ή την προστασία έναντι της διάσπασης από β-λακταμάσες.
Κάποιοι ασθενείς εμφανίζουν υπερευαισθησία στις πενικιλλίνες, η οποία είναι αναφυλαξία διαμεσολαβούμενη από IgE ανοσοσφαιρίνες.
Οι κεφαλοσπορίνες είναι δομικά παρόμοιες με τις πενικιλλίνες: και οι μεν και οι δε διαθέτουν β-λακταμικό δακτύλιο. Οι κεφαλοσπορίνες α΄γενιάς είναι δραστικές περισσότερο έναντι των gram-θετικών κόκκων, ενώ καθώς προχωρούμε προς τις β΄, γ΄και δ΄γενιάς κεφαλοσπορίνες αυξάνεται η δραστικότητα έναντι των gram -αρνητικών βακτηριδίων.
Οι καρβαπενέμες (π.χ. ιμιπενέμη, μεροπενέμη) και οι μονομπακτάμες (αζτρεονάμη) είναι επίσης β-λακταμικά αντιβιοτικά, που διαφέρουν δομικά από τις πενικιλλίνες και τις κεφαλοσπορίνες.
Η βανκομυκίνη
δεν είναι β-λακτάμη, ανήκει στα γλυκοπεπτίδια (μαζί με την τεϊκοπλανίνη). Η δράση της είναι παρόμοια με των πενικιλλινών, δηλαδή αναστέλλει το σχηματισμό των πλευρικών αλυσίδων, που σταθεροποιούν την πεπτιδογλυκάνη, αλλά με διαφορετικό μηχανισμό. Συνδέεται με την D-alanyl-D-alanine του πενταπεπτιδίου της πλευρικής αλυσίδας, εμποδίζοντας την τρανσπεπτιδάση να συνδεθεί, αλλά δεν συνδέεται με την ίδια την τρανσπεπτιδάση.
ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΟΣΥΝΘΕΣΗΣ
Οι αμινογλυκοσίδες και οι τετρακυκλίνες δρουν στην 30S (μικρή) ριβοσωμική υπομονάδα, ενώ η χλωραμφενικόλη, η κλινταμυκίνη, οι μακρολίδες, οι κετολίδες, η λινεζολίδη και οι στρεπτογραμίνες δρούν στην 50S (μεγάλη) ριβοσωμική υπομονάδα.
Αμινογλυκοσίδες
Στις αμινογλυκοσίδες ανήκουν η γενταμικίνη, η νετιλμικίνη, η αμικασίνη, η τομπραμυκίνη και η στρεπτομυκίνη (προσοχή στην ορθογραφία ι, υ). Αναστέλλουν τη βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση συνδεόμενες στην στην 30S (μικρή) ριβοσωμική υπομονάδα, αναστέλλοντας το σχηματισμό του συμπλέγματος έναρξης. Δε σχηματίζονται πεπτιδικοί δεσμοί ούτε πολυσώματα.
Τετρακυκλίνες
Οι τετρακυκλίνες αναστέλλουν τη βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση εμποδίζοντας τη σύνδεση του αμινοακυλο-tRNA στην 30S ριβοσωμική υπομονάδα. Η συχνότερα χρησιμοποιούμενη τετρακυκλίνη είναι η δοξυκυκλίνη.
Χλωραμφενικόλη
Η χλωραμφενικόλη αναστέλλει την πρωτεϊνοσύνθεση αναστέλλοντας την πεπτιδυλοτρανσφεράση, το ένζυμο που προσθέτει το νέο αμινοξύ στο αναπτυσσόμενο πολυπεπτίδιο. Μπορεί να προκαλέσει καταστολή του μυελού, ως παρενέργεια.
Μακρολίδες (ερυθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, αζιθρομυκίνη)
Η ερυθρομυκίνη ανήκει στις μακρολίδες, μαζί με την κλαριθρομυκίνη και την αζιθρομυκίνη. Αναστέλλει τη βακτηριακή πρωτεϊνοσύνθεση εμποδίζοντας την απελευθέρωση του tRNA, όταν αυτό έχει ήδη αφήσει το αμινοξύ που μεταφέρει, στο αναπτυσσόμενο πολυπεπτίδιο. Δεν μπορεί να συνδεθεί το επόμενο tRNA, και έτσι το ριβόσωμα δεν προχωρά και η πρωτεϊνοσύνθεση σταματά.
Λινκοσαμίδες (Κλινταμυκίνη)
Η κλινταμυκίνη συνδέεται στην ίδια θέση με την ερυθρομυκίνη και πιστεύεται ότι δρά με τον ίδιο τρόπο. Είναι δραστική έναντι των αναεροβίων μικροβίων. Είναι ένα από τα αντιβιοτικά που προδιαθέτει σε ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα (από Clostridium difficile). Δεν χρησιμοποιείται ιδιαίτερα συχνά.
ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΝΟΥΚΛΕΪΚΩΝ ΟΞΕΩΝ
Σουλφοναμίδες και τριμεθοπρίμη
Οι σουλφοναμίδες και η τριμεθοπρίμη αναστέλλουν τη σύνθεση των νουκλεοτιδίων, οι κινολόνες αναστέλλουν τη σύνθεση του DNA και η ριφαμπικίνη τη σύνθεση του RNA.
Οι σουλφοναμίδες και η τριμεθοπρίμη αναστέλλουν τη σύνθεση του τετραϋδροφυλλικού οξέος, του βασικού δότη μεθυλικών ομάδων που χρειάζονται για τη σύνθεση αδενίνης, γουανίνης και θυμίνης. Οι σουλφοναμίδες είναι δομικά ανάλογα του παρααμινοβενζοϊκού οξέος (ΡΑΒΑ), συστατικού του φυλλικού οξέος. Η τριμεθοπρίμη αναστέλλει τη διυδροφυλλική αναγωγάση, το ένζυμο που ανάγει το διυδροφυλλικό σε τετραϋδροφυλλικό οξύ. Στην κλινική πράξη χρησιμοποιείται ο συνδυασμός της τριμεθοπρίμης με μια σουλφοναμίδη, την σουλφομεθοξαζόλη.
Κινολόνες και φθοριοκινολόνες
Οι κινολόνες αναστέλλουν τη σύνθεση του DNA των βακτηρίων, αναστέλλοντας την DNA γυράση -τοποϊσομεράση, το ένζυμο που ξεστρίβει την υπερελίκωση του DNA, προκειμένου αυτό να αντιγραφεί. Στις κινολόνες ανήκουν το ναλιδιξικό οξύ η νορφλοξασίνη, η σιπροφλοξασίνη, η λεβοφλοξασίνη κ.ά.
Ριφαμπικίνη
Η ριφαμπικίνη εμποδίζει τη σύνθεση του RNA, αναστέλλοντας την RNA πολυμεράση των βακτηρίων. Συνήθως χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιβιοτικά, γιατί το γονίδιο της RNA πολυμεράσης μεταλλάσσεται γρήγορα, με αποτέλεσμα ταχεία ανάπτυξη αντοχής στο φάρμακο.
ΑΛΛΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΡΑΣΗΣ
Η ισονιαζίδη αναστέλλει τη σύνθεση των μυκολικών οξέων, δηλαδή λιπαρών οξέων μακράς αλυσίδας που βρίσκονται στο κυτταρικό τοίχωμα των μυκοβακτηριδίων. Η ισονιαζίδη είναι προφάρμακο δηλ. χρειάζεται ένα βακτηριακό ένζυμο (καταλάση) για την ενεργοποίησή της σε δραστικό μεταβολίτη, που αναστέλλει τη σύνθεση του μυκολικού οξέος. Η ισονιαζίδη είναι το σημαντικότερο φάρμακο στη θεραπεία της φυματίωσης (M.tuberculosis) και άλλων λοιμώξεων από μυκοβακτηρίδια.
Η μετρονιδαζόλη είναι δραστική έναντι αναεροβίων βακτηρίων και ορισμένων αναεροβίων πρωτοζώων (γένη Entamoeba, Giardia, Trichomonas). Δρά απορροφώντας ηλεκτρόνια και επίσης σχηματίζοντας τοξικά παράγωγα που προκαλούν βλάβες στο DNA.
